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当加州大学校董会在1956年最初决定在圣地亚哥北郊的拉霍亚(La Jolla)设立分校时，这个校区是作为在科学、数学和工程方面进行科研的研究生院而设置的。当地居民们非常支持这种想法，于同年投票捐出了海岸边零点二四平方公里的台地。校董会又设法从圣地亚哥市(San Diego)和联邦政府处获取了四平方公里多的土地，校区名称也因此正式确立为圣地亚哥分校。
为了设立一所理工科研究机构，美国国防承包商通用动力公司的创始人霍普金斯(John Jay Hopkins)捐献了一百万美元，与此同时市议会则以校区提供本科教育为免费土地的条件。最终一个折中的方案被采用，圣地亚哥分校也因此成为了加州大学系统中第一个依照研究重心“自顶而下”设置的校区。来自圣地亚哥市的捐献于1958年投票通过，而加州大学于两年后核准了新校区的修建。劳伦斯利福摩尔国家实验室的第一任主任约克(Herbert York)担任了新校区的校长，他参照牛津和剑桥的学院模式设立了教学制度。最初一批系员包括诺奖得主尤里(Harold Urey)和格佩特-梅耶(Maria Goeppert-Mayer)，以及发现了温室效应的修斯(Hans Suess)。研究生院于1960年开始招生，设立了物理、生物、化学和地球科学等科系。
1963年，科学工程学院的建筑已经竣工，而社科人文学院的建筑正开始破土动工。两者于一年后统一作为第一学院（之后的雷维尔学院，Revelle College）招收了一百八十一名本科新生。同年以博物学家谬尔(John Muir)命名的第二学院在政府捐献的土地上设立。1966年，学校的医学院开始招生。在这一段时期，新学校的左翼教授和学生们举行了一系列反战示威抗议美国对越南的侵略。
最初一批系员的卓越科研成绩奠定了大学的重心和文化。甚至在拥有校园之前，新招募的系员已经做出了诸多成果，包括描绘大气中二氧化碳快速增长的基林曲线，量子化学的科恩-沈方程以及探索生命起源的米勒-尤里实验。在大学日益成熟之后，工程和计算机科学也成为其学术探索的重要部分。在七十年代晚期到八十年代，研究人员帮助开发了作为Java前身的UCSD Pascal，作为互联网前身的国家科学基金会网络和网络新闻组的基础通讯协议NNTP。在经济学方面，教授们发明了时变波动性下与共同趋势下时间序列的分析方法。平均每十年，这里就要诞生四名诺奖得主。
生活
分校的六所住宿学院分别管理自己的住宿设施，这些新式建筑一般是现代或粗野主义风格。大一新生大都住在宿舍里，而高年级学生则会选择学生公寓。本科生中大概有百分之四十是住校的，而新生中的百分之七十住在三人间里。分校目前保证本科生两年的住宿机会。转学生和研究生都有各自专门的宿舍。
圣地亚哥以丰富的学生生活而闻名，拥有管弦乐队、运动队、三十八个希腊会和超过四百个学生社团。约有二成学生是希腊会的成员。本科生的学生协会(Associated Students UCSD)有自己的内阁和议会，而研究生协会则由按各系学生数目比例选出的代表组成。每一所住宿学院还额外设有院学生会。本科学生协会管理校电视台(Triton TV)和校无线电台(KSDT)，但校报(The Guardian)则直接由大学下属的学生事务处管理。
学生活动中心(Price Center)位于校园的正中，包含数个餐馆、大学书店、电影院和学生组织的办公室。在上世纪九十年代，在学生群体的倡议和推动下学校还兴建了跨文化中心、女性中心和非异性恋资源中心。切咖啡(Ché Café)是一个由学生组织运营的素食咖啡馆，以艺术表演和电影试映而闻名。不少地区性乐团和全美巡演都在这里举行过音乐会。
学生协会每年都要举办一系列活动。新学年将以迎新周(Welcome Week)作为开始，让学生们可以体验丰富的社团活动以及在新学校的第一场大型舞会(All Campus Dance)。一年中最重要的活动是以校园中一座雕塑命名的太阳神音乐节(Sun God Festival)，在每年的五月中旬，两万多人将实地欣赏美国著名歌手和乐队带来的精彩歌舞表演。在每年的万圣节和春季学季的结束，学生们还会遵照传统从顶楼分别扔下装满糖果的南瓜和原汁原味的西瓜（后者是为了纪念一次物理期末考试中出现的力学题目）。
学校在体育运动上的投入相对不高，但运动队和俱乐部仍然囊括了美国大学的典型项目。优越的地理位置使得学生们能很便利的参与水球和滑水等特色运动，学校的冲浪项目甚至在全美范围内也能名列前茅。
学术
大学采用学季制，三个主要的学季从九月末开始，到六月中结束。一百多个本科项目分属人文艺术、生物科学、工程、数理科学和社会科学五类。学生们有修读双学位和自设专业的自由。
所有本科学生需要选择大学的六所住宿学院之一，其中每一所都有自己的通识教育要求（重心分别在人文学科、自我选择、社会责任、跨学科、当代跨文化以及文化、艺术和科技的联系），但这并不影响学生修读自己的意向专业。对于研究生阶段，圣地亚哥拥有数个职业学院，包括海洋学院(Scripps Institution of Oceanography)、医学院、医学工程学院(Institute of Engineering in Medicine)、国际关系学院(Graduate School of International Relations and Pacific Studies)、工程学院(Jacobs School of Engineering)、商学院(Rady School of Management)和药学院(Skaggs School of Pharmacy)。
